Szegny farmercsaldbl szrmazik, szleit korn elvesztette. Az iskola mellett gyapotszedknt, majd ciptiszttknt dolgozott.
tves kortl kezdett nekelni a helyi templom krusban, ksbb egyttesekkel kocsmkban lpett fel, rszt vett tehetsgkutat versenyen, amit meg is nyert; autodidakta mdon megtanult zongorzni s orgonzni. "Igazi" zenszkarrierje a hatvanas vek elejn kezddtt: 1962-ben zenszknt, majd dalszerzknt szerzdtt a memphisi Stax Records lemezkiadhoz, majd a stdi hzi szerzje s producere lett. David Porter szvegrval szmos klasszikus soul-slgert rtak, elssorban a Sam & Dave du szmra („Hold on, I’m Coming”, „Soul Man”), illetve Carla Thomas rszre („B-A-B-Y”), httrzensz volt Otis Redding mellett.
1967-ben megjelentette bemutatkoz albumt, a Presenting Isaac Hayest, ami nem keltett klnsebb visszhangot, m a kt vvel ksbbi 1969-ben megjelen Hot Buttered Soul cm album hatalmas sikert aratott: a nagylemez 81 htig volt a popzenei listkon, a soul mrfldkvei kztt jegyzik. A lemezen szerepl (csupn) ngy dal a korszak legnagyobb popzeneszerzi ltal rt dalok nagyszabs tiratai: mint Jimmy Webb: By The Time I Get To Phoenix (18 perc), Burt Bacharach s Hal David: Walk On By (12 perc) zeneszmok gazdagon hangszerelt feldolgozsban. 70-es vek vgre Hayes a korszak sztrja lett, "Fekete Mzes" nven is emlegettk. Mind soul, mind pedig funk stlusban fogant albumai jelents kritikai s kereskedelmi sikernek szmtottak.
Egyik legnagyobb sikere a Shaft cm film zenje volt, amit a legjobb filmzene s a legjobb eredeti dalrt kategriban Oscar-djra jelltek (1972), utbbit meg is nyerte. volt az els afro-amerikai Oscar-djas. A Shaft fcmzenje ezen kvl mg egy Arany Glbusz djat, kt Grammyt, egy NAACP Image Djat s egy Edison Djat is nyert. A filmzene-album platina lemez lett, ezzel Hayes az els afro-amerikai mvsz, akinek ez sikerlt.
A „Chocolate Chip” (1975) s a „New Horizon” (1977) cm albumain a diszk, funk s soul vegytsvel egy j stlust fejlesztett ki.
A hetvenes vek vgtl Hayes ritkbban adott ki lemezeket, belefogott msodik karrierjnek felptsbe, mint sznsz. Szerepelt pldul a Truck Turner, s a Three Tough Guys cm filmekben, s felbukkant szmos tvsorozatban jellegzetes tar koponyjval s mly hangjval. A 90-es vekben olyan filmekkel folytatta sznszi karrierjt, mint az I'm Gonna Git You Sucker, Robin Hood, a fuszeklik fejedelme, Menekls New Yorkbl, Sorsjegyesek s a Flipper. Jtszott 1981-ben John Carpenter Menekls New Yorkbl cm filmjben, felbukkant a Miami Vice, a Szupercsapat, majd a Csillagkapu epizdjaiban.
A szatirikus South Park rajzfilmsorozatban egy fekete menzaszakcs, Sf bcsi hangjaknt szerepelt goromba megjegyzseivel s kusza letblcsessgeivel. Hasonlan groteszk a „Chocolate Salty Balls” cm dal, amit 1998-ban nekel ebben a szerepben. 2006-ban megszaktotta a kzs munkt a sorozat alkotival - Matt Stone-nal s Trey Parkerrel. A szcientolgus Hayes nem nzte j szemmel, hogy az egybknt gnyoldsra alapul sorozat egyre tbb epizdban a szcientolgiai egyhzat is megtmadja.
Utols albuma, a Branded1995-ben jelent meg - a kzremkdk kzt ott van az egykori alkottrs David Porter s a Public Enemy rappere, Chuck D is.
2000-ben Hayes knyvet adott ki "Cooking with Heart & Soul: Making Music in the Kitchen with Family and Friends" cmmel.